Antifosfolipid antikorlar (AFL)  ilk olarak Lupuslu hastalarda Lupus Antikoagülanının (LA) keşfiyle ortaya konulmuştur. Paradoksal olarak ismi “AntikoagülaN” olsa ve ilk başta kanamalarla ilişkilendirse de sonradan LA bulunduran hastalarda tekrarlayan gebelik kayıplarının ve trombotik olayların çok daha sık gözlenmesi ile Antifosfolipid Sendrom (AFS) tanımı gündeme gelmiştir. Kısaca akıl karıştırıcı bu paradokstan bahsettikten sonra sizlerle AFS’ de işe yarar spot bilgiler paylaşmak bu yazımın ana amacı olacak …

 

1) Antifosfolipid Antikorlar Hangileridir?

Antifosfolipid antikorlar adından da anlaşılabileceği gibi fosfolipidlere karşı gelişmiş antikorlardır. Antikardiyolipin, Lupus Antikoagülan, Antiβ2Glikoprotein, anti-fosfatidil-serin, anti-fosfatidik-asit, anti-fosfatidil-kolin vb. çeşitli antikorlardır. İlk 3 büyük harfle ve kırmızı yazdığımız antikorlar AFS tanısında kullanılan antikorlar olup  Antiβ2Glikoprotein diğerlerinden farklı olarak  fosfolipid bağlayan β2Glikoproteine karşı oluşan bir antikordur. Bu 3 antikorun IgM ve IgG alt tipleri tanıda kullanılır . IgA alt tipi şu an için tanı kriterlerinde kullanılmamakla beraber artmış trombotik riskle beraber olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu antikorların kanda bulunması her zaman bir tromboz olayı veya gebelik morbiditesi olacağı anlamına gelmez. Özellikle IgM alt tipleri enfeksiyonlar ilaç kullanımları vb. durumlarda kanda pozitifleşebilmektedir. IgG alt tipi trombotik hadiselerle daha sıkı ilişki içindedir. Bu 3 antikorun (Antikardiyolipin, Lupus Antikoagülan, Antiβ2Glikoprotein) birden çoğunun kanda pozitifliği daha ciddi tromboz riskini beraberinde getirir. Fakat buradan izole pozitifliklerin risksiz olduğu anlamı çıkarılmamalıdır.

Şuan tanı kriterlerinde kullanılan 3 antikor dışındaki diğer antikorlar yeni yani non kriter APS tanımıyla gündeme gelmekte ve ilişkili olabilecekleri trombotik olaylar incelenmektedir.

 

2) AFS Tanısı Nasıl Konur?

Tanı için 1 klinik ve 1 laboratuvar bulgu olması gerekmedir. Klinik bulgular Tromboz veya Gebelik Morbiditesi olarak 2 ye ayrılır. Bu iki basamaktan herhangi biri olması klinik kriter için yeterlidir.

Tromboz:

Herhangi çapta herhangi bir damarı etkileyen ve görüntüleme VEYA histopatolojik yöntemlerle gösterilmiş bir trombozu kapsar. Histopatolojik incelemede o damar duvarında inflamasyon olmamalı yani tromboz vaskülit vb. bir inflamatuvar sürece sekonder olmamalıdır.

Gebelik Morbiditesi:

1) 10. haftadan önce gerçekleşmiş 3 Veya Daha Fazla Ve Başka Bir Sebebe Bağlanamayan Düşük veya

2) 10. haftadan sonra daha önceki takiplerinde sorun olmayan muayene veya USG ile morfolojik olarak normal olduğu düşünülen fetüsün açıklanamayan ölümü veya

3) 34 haftadan küçük Morfolojik Olarak Normal bir yeni doğanın Eklampsi, PRE-Eklampsi veya Plesental Yetmezlik nedeniyle  Erken Doğumu olarak tanımlanır .

Bu 3 gebelik morbiditesinden birini yaşamak veya yukardaki tromboz tanımını sağlamak durumundan herhangi biri olması klinik kriteri karşılar.

Laboratuvar kriter ise Antikardiyolipin, Lupus Antikoagülan, Antiβ2Glikoprotein antikorların herhangi birinin 12 hafta arayla yapılan en az 2 ölçümde IgM veya IgG izotiplerinden birinin orta yüksek titrede pozitif olmasıdır. Eski kriterlerden fark olarak Antiβ2Glikoprotein antikorların sınıflandırmaya alınması olumlu bir gelişe olmakla beraber  6 hafta yerine 12 hafta arayla 2 kez pozitiflik şartı getirilmiştir. Ciddi tromboz kliniği ve 1 kez ciddi  pozitifliği olan hastada   12 hafta  daha 2. kez pozitiflik beklemek klinisyenliğin fıtratında var mıdır? Bizce yok..

 

3) Antifosfolipid IgA Pozitifliği İçin Ne Yapalım ?

Halihazırda bu antikorların  IgA izotipleri sınıflandırmada kullanılmasa da hastada tromboz veya gebelik morbiditesi varlığında bu antikor pozitifliği de hastayı AFS olarak kabul etmeyi gerektirir.

 

4) AFS SLE mi demek? Primer AFS – Sekonder AFS Nedir?

AFS SLE hastalarının %36 kadarında görülmüştür. En sık beraber görüldüğü otoimmün hastalık şüphesiz ki SLE’ dir. Fakat Romatoid Artrit (RA), Sjögren, Skleroderma, Myozitler, Sistemik Vaskülitler, Crohn gibi hastalıklarda da AFL pozitif olarak bulunabilir. Lepra, Sifiliz, HIV, Hepatit C, Parvovirüs, CMV, Hidralazin , Prokainamid, Fenitoin, İnterferon gibi enfektif veya ilaca bağlı süreçler de bu antikorları pozitifleştirebilir. İlaç ve enfektif süreçler daha az patolojik olan IgM subtiplerini pozitifleştirirken çoğunlukla trombozla ilişkisiz geçici pozitifliklere sebep olurlar. Kısacası AFS = SLE yanlış bir tanımlamadır. Daha önceleri kullanılan herhangi bir romatolojik hastalığa eşlik etmeyen AFS = Primer AFS bir romatolojik hastalığa eşlik eden AFS = Sekonder AFS tanımlamaları da artık kullanılmamaktadır. Bunda her ne şekilde olursa olsun bu iki durumda da kliniğin değişmemesi göz önünde bulundurulmuştur. Artık SLE’ ye sekonder AFS değil SLE + AFS tanımlaması literatürde yer bulmakta AFS’nin kendisi bir romatizmal hastalık olarak incelenmektedir.

5) Her Gebede AFL Bakmalı Mıyız? Gebelerde Sıklık Nedir?

AFL pozitifliği tüm gebeliklere bakıldığında sadece %2 gebede pozitif olarak bulunmaktadır. Bu %2’lik AFL pozitifliğinin ise hepsi patolojik AFL değildir. Bu kadar düşük bir oran için hiçbir gebe taraması yapılmasına gerek yoktur. Sadece AFS klinik kriterlerini düşündüren gebelerde tarama yapılmalıdır.

 

6) Klinik Olmadan İzole AFL (Antifosfolipid Ab.)  Pozitifliği Tedavi Gerektirir mi? 

AFL pozitifliği olan hastalarda klinik olarak tromboz veya gebelik morbiditesi yoksa tedavi stratejisi hastanın özel durumuna göre belirlenmelidir. Daha önce de belirttiğimiz gibi her AFL patolojik değildir. Özellikle IgM izotipindekilerde klinik ortaya çıkma riski daha düşüktür Antikor bazında bakacak olursak da Antikardiyolipin antikorlar diğerlerine göre tromboz eğilimini daha çok arttırır .Tek grubun (Antikardiyolipin, Lupus Antikoagülan, Antiβ2Glikoproteinden herhangi birinin) pozitif olması riski doğurur. Pozitif antikor tipi arttıkça risk artar; üçünün de pozitif olduğu grup en risklidir. Hangi izotipte olursa olsun AFL pozitif her hastada yapılması gereken en önemli şey trombozu kolaylaştıracak sekonder sebepleri ortadan kaldırmaktır; HT, Sigara, Dislipidemi, Sedanter yaşam vb.. Bu durum sağlandıktan sonra kimi otörler hastada klinik tromboz yoksa tedavi değil izlem önermektedir. Bizim tercih ettiğimiz ise bu hastalara hiç olmazsa düşük doz aspirin tedavisi başlayıp izlemektir (100- 300 mg). Eğer hastada inflamatuvar bir artropati de varsa mutlaka bu hastalarda antitrombotik etkisi kanıtlanmış Hidroksiklorokin tedavisi düşünülmelidir. Kimi yayınlarda tek başına Hidroksiklorokin tedavisinin tek başına düşük doz aspirin tedavisinden daha yüksek koruyuculuğa sahip olduğu gösterilmiştir. Benim klinik kanaatim bu hastalara iki tedavinin beraber verilmesi yönündedir.

İzole AFL pozitifliği olan hastalara yukarıda sayılan önlemler dışında tromboz riskinin arttığı postpartum , postoperatif durumlar, uzun uçak yolculukları, immobilizasyon durumları gibi hallerde en azından bu durum geçene kadar düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi mutlak suretle başlanmalıdır.

Kadın doğum hekimi tarafından 1 kez 10 hafta öncesi düşük öyküsü olan bir gebede AFL bakıldığını ve 2 kez + geldiğini düşünelim. Bu hastada hastanın gebelik morbiditesi açısından AFS olarak düşünülmeden gebeliğinin takibi ve immobil olduğu doğuma yakın ve doğum sonrası haftalarda düşük molekül ağırlıklı heparin profilaksisine alınması şu an için uygun bir strateji olarak  görülmektedir.

 

7) AFS’ de Sık Görülen Diğer Laboratuvar Bulgular Nelerdir?

Bu hastaların yaklaşık 30% ‘unda trombositopeni görülür. Bu daha çok ılımlı bir trombositopeni olup çok nadiren 50.000 ler altı değerler bulunur. Yine AFS’ li hastalarda Coombs testi pozitifliği sıktır. Fakat bu hastalarda hemolitik anemi nadiren bulunur. İmmün  Hemolitik anemi + Trombositopeni birlikteliği EVANS Sendromu adını alır.

 

8) AFL + Gebe 2 Kez 10 Hafta Öncesi Normal Morfolojide Düşük Öyküsü Var?

İlla ki 3.yü bekleyelim mi? Tartışılır. Önceki gebeliklerindeki düşüklerinde bu düşükleri açıklayacak maternal (hipotiroidi, uterin septum vb..) veya fetal bir defekt olmaması veya dışlanması halinde 3. düşüğü de beklemek klinisyenin kendi tercihine kalmıştır fakat naçizane görüşüm bu hastada artık tedaviye başlanması gerektiğidir. İster AFS deyip tedaviye başlayalım ister başlamayalım bu hastada yapılmaması gereken hastayı doğuma yakın ve postpartum dönemde immobil zamanlarında DMAH sız bırakmaktır..

 

9) AFS Tanısını Koyduk, Bu Hastada Gebelik Morbiditesi Dışı En Sık Ne Gibi Bir Klinik Bekleriz?

AFS hastalarında beklenen en sık vasküler buldu derin ve yüzeyel venlerde olan ttrombozlardır. En sık arteriyel bulgu ise TİA veya Serebral Enfarktla sonuçlanan beyin damar oklüzyonlarıdır. Hastalarda her organda her çapta her çeşit damar (arter- arteriol-ven-venül) etkilenebilir. Nadir de olsa  iskemik adrenal yetmezlik ve multi-enfartkt demans ile hasta karşımıza gelebilir. Ciltte hastalığın tipik bulgusu Livedo Retikülaristir. Bu bulgu diğer bağ doku hastalıklarında, PAN’da, aterosklerozda ve normal insanlarda da görülebilse de trombozlu bir hasta da AFS için hekime ciddi bir ipucu vermektedir. Ayak bilek düzeyinde görülebilen ülserler de cilt tutulumunun diğer yüzü olabilmektedir.

Kısacası herhangi bir organda (atipik yerlerde olması daha dikkat çekicidir) erken yaşta beklenmeyen tromboz ve gebelik sorunları hastayı klinisyene getirir.

 

10) AFS tanılı Gebe İzlemi

Artık hasta tanıyı almışsa ve yeni gebelik düşünüyorsa düşük doz aspirin + DMAH yeğlenen tedavidir. Aspirin 3. trimesterde bıraktırılır. Hastada ek olarak inflamatuvar romatizmal hastalık varsa hidroksiklorokin de bu tedaviye hastalık aktivitesine göre eklenebilir. Buna rağmen gebelik gerçekleşmiyorsa steroid tedavisi eklenmesi veya ek olarak IVIG tedavisi bu hastalarda bir sonraki basamaktır .

 

11) AFS Hastası İlk Tromboz Ne Yapalım?

Hastalar AFS olduğu için ömür boyu artmış tromboz riski minimalize edilmelidir. Hastanın yaşam modifikasyonu ( sigara bırakılması  vb.)  muhakkak sağlanmalıdır. Ek olarak 1 kez tromboze olmuş hastada INR 2-3; tekrarlayan trombozu olan hastalarda ise INR 3-4 olacak şekilde Kumadinizasyon önerilmektedir.

 

12) 3 Ve Üzeri Gebelik Kaybı Olup Trombozu Olmayan AFS Hastası. Ne Yapalım?

Sadece gebelik kayıplarıyla giden AFS’ de (isterse 6 düşük olsun) bunu Kumadinizasyon gerekliliği olarak görmemek gerekir. Hasta yeni bir gebelik düşünmüyorsa daha önceden bahsedilen sadece “AFL +” hasta olarak kabul edilerek ve ek bir romatolojik hastalık yoksa

  1. a) ilaçsız takip fakat muhakkak yaşam biçimi modifikasyonları ile trombozdan korunma
  2. b) düşük doz aspirin profilaksisi verilebilir…

Her iki durumda da hastanın immobil kaldığı anlarda muhakkak DMAH (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin kiloya 0,1 den clexan gibi) profilaksisine başlanması gerekmektedir.

Ek bir romatolojik hastalık varsa yukardaki a ve b şıkkının her ikisine de Hidroksiklorokin eklenmesi şiddetle düşünülmelidir.

İki şık da yanlış olmamakla beraber  pratikte düşük doz aspirin profilaksisi klinik uygulamada daha mantıklı görünmekte..

 

13) Katastrofik AFS

“AFL +” hastalarda birden fazla organda multi-enfarktlarla gider, hızla Kumadinizasyon ve ciddi immünosüpresif tedavi (pulse tedaviler, yeni yayınlarda biyolojik ajanlar), IVIG  bu hastalar için gündeme alınmalıdır.

 

Her tıbbi yazıda olduğu gibi belirtmek farzdır ki; okuyucu  güncel tıbbi gelişmeleri kendi klinik görgüsü ve hekimlik sanatıyla yoğurarak söz konusu hastalığa yaklaşımı sağlamalıdır. Umarız  bu yazı bir nebze de olsa sizler için faydalı olur. Şüphesiz  hiç bir yazılı yayında verilen bilgi gerek  hekimlik sanatı gereği kazanılmış yetilerin ve sezilerin;  gerekse hastalık yoktur hasta vardır gerçeğinin önüne geçemez..
Saygılarımla..

 

Uzm. Dr. Sertaç KETENCİ
Fiziyatrist

Ege Üniversitesi  Romatoloji BD.

İletişim: drsertacketenci@hotmail.com